ADDIBUGS
Rôle du microbiote intestinal dans l’addiction à l’alcool : des signatures microbiennes aux mécanismes métaboliques et neuronaux
Ce projet est financé dans le cadre du PEPR SAMS "pour une alimentation saine et durable". Financé par le plan France 2030, le programme de recherche SAMS associe les enjeux de production agricole au respect de l'environnement, au service d'une alimentation préservant la santé de toutes et tous.
Unités de recherche impliquées: Partner 1 (P1): UMR-S U996. MI2. Microbiome in liver disease: from susceptibility to treatment. AM. Cassard, V. Liévin-LeMoal, N. Trainel ; Partner 2 (P2): UMR 1018 INSERM – MOODS: Laboratory of Neuropharmacology (Preclinical Unit). Y. Pelloux, S. Cussotto, C. Sévoz-Couche ; Partner 3 (P3): U1247 INSERM – GRAP: Research Group on Alcohol & Pharmacodependences. M. Naassila, J. JeanBlanc, S. Ben Hamida ; Partner 4 (P4): UMR-S 1144 – Opten: Mechanisms of toxicity and therapeutic optimization of psychotropic drugs. N. Benturquia ; Partner 5 (P5): LS2N-COMB: the Digital Sciences Laboratory of Nantes. S. Chaffron ; Partner 6 (P6): GenoA. Genomics Atlantic core facility J. Barq, M. Cornec ; Partner 7 (P7): IARC, Nutrition Epidemiology Group.; M. Jenab, K. Zaluski, P. Keski-Rahkonen ; Partner 8 (P8): DRCI, URC Saint-Louis. E. Vicaut, V. Jouis, C. Pare ; Partner 9 (P9): Department of Hepato-Gastroenterology and Nutrition. Hospitals Béclère/Saclay, G. Perlemuter, D. Ciocan ; Partner 10 (P10): Department of Addictology. Hospital Fernand Widal, F. Vorspan ; Partner 11 (P11): Department of Addictology. Hospital de Nimes, P. Perney Partner 12 (P12): Department of Nutrition. Hospital La Pitié-Salpetrière, P. Bel Lassen, K. Clément ; Partner 12 (P12): Department of Nutrition. Hospital La Pitié-Salpetrière, P. Bel Lassen, K. Clément ; Partner 13 (P13): CRC, Clinical Research Center. Hospital Kremlin-Bicêtre CRC, L. Becquemont, AL. Lecoq.
L’addiction à l’alcool, également appelée « trouble lié à la consommation d’alcool » (TCA) reste un problème de santé majeur en France et en Europe. Le TCA est la deuxième cause évitable de maladie, représentant 5,3% de décès dans le monde, et le troisième facteur de risque de maladie et d'invalidité. Par exemple, le TCA augmente le risque de cancer du foie, une maladie dont les options thérapeutiques sont limitées et les taux de mortalité élevés.
Le TCA est généralement considéré comme une maladie neuronale résultant d’une consommation d’alcool, depuis la consommation récréative jusqu'au mésusage, à l'abus et, finalement, à la dépendance. La 5e version du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM5) définit le TCA comme un trouble chronique récurrent marqué par une perte de contrôle compulsive de la consommation d'alcool, entraînant une altération significative, une détresse ou un dysfonctionnement social et professionnel, ainsi qu'une consommation continue au détriment d'autres obligations. Cette envie peut provenir d'incitations conscientes ou habituelles induites par des stimuli environnementaux (renforcement positif) ou de l'anticipation de l'atténuation des symptômes de sevrage ou de l'inconfort (dysphorie, états émotionnels négatifs) par la consommation d'alcool (renforcement négatif).
Bien qu'il existe plusieurs pharmacothérapies, leur efficacité est limitée et variable, et elles sont souvent mal tolérées par les patients. De nouvelles connaissances sur les mécanismes du TCA sont donc cruciales pour développer de nouvelles stratégies de traitement. Des données récentes suggèrent que le TCA altère la composition et l'activité métabolique du microbiote intestinal (MI). La manipulation du MI représenterait donc une voie thérapeutique potentielle pour traiter le TCA, cependant, peu d’études robustes sont à ce jour disponibles et le rôle du MI dans le TCA reste mal compris. Le projet Addibugs réunit des chercheurs et cliniciens ayant des expertises complémentaires, dont l'hépatologie, la neurobiologie, la toxicomanie et l'épidémiologie métabolique, afin d'élucider le rôle du MI dans le TCA. En utilisant des techniques de pointe et une approche "bed-to-bench", notre objectif est de découvrir les mécanismes moléculaires sous-jacents et de concevoir de nouvelles approches thérapeutiques ciblant le MI pour l’amélioration de la prise en charge des patients avec TCA.
Ainsi, le projet Addibugs comprend deux axes : un axe analytique visant à établir la composition, la signature et la fonction du microbiome chez les patients atteints de TCA et la relation entre le MI, la compulsion, le sevrage et la rechute, ce qui permettra, en parallèle, d'étudier le rôle causal du MI dans des modèles animaux de TCA (deuxième axe). En utilisant des transplantations du MI de patients à des rongeurs, nous identifierons des marqueurs microbiens et métaboliques spécifiques. Les neurobiologistes impliqués dans le projet utiliseront des modèles animaux complémentaires du TCA. L'exploration du dysfonctionnement neuronal central et périphérique sera étudiée par des techniques complémentaires, incluant une batterie de tests comportementaux cognitifs et émotionnels, de l'imagerie cérébrale et des approches chirurgicales.
Nous espérons que l'analyse des mécanismes moléculaires et physiologiques décryptés dans les modèles précliniques mettra en évidence des voies et des mécanismes métaboliques qui contribueront à l’amélioration de la prise en charge du TCA. D'un point de vue plus large, les résultats d'Addibugs auront des implications substantielles en termes de santé publique au-delà du TCA, la consommation d'alcool étant un cofacteur dans de nombreuses autres pathologies.
Role of the gut microbiota in alcohol addiction: from microbiome signatures to metabolic and neuronal mechanisms
Alcohol addiction, also called "alcohol use disorder" (AUD), is a significant public health challenge in France and Europe. Alcohol consumption ranks as the second leading preventable cause of disease, contributing to 5.3% of all global deaths and standing as the third leading risk factor for disease and disability. For example, AUD increases the risk of liver cancer, a condition with limited treatment options and high mortality rates.
AUD is commonly conceptualized as a brain disease resulting from a progressive transition in drug use, starting from recreational consumption to misuse, abuse, and, ultimately, addiction. The 5th version of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) defines AUD as a chronic relapsing disorder marked by compulsive and obsessive loss of control of alcohol consumption, leading to significant impairment, distress, or social and occupational dysfunction along with continued consumption at the expenses of other obligations. This urge may stem from heightened conscious or habitual incentives induced by environmental stimuli (positive reinforcement) or the anticipation of alleviating withdrawal symptoms or discomfort (dysphoria, negative emotional states) through alcohol consumption (negative reinforcement).
While several therapeutic interventions exist, they have limited and variable efficacy and are often poorly tolerated by patients. New knowledge about mechanisms underlying AUD is, therefore, crucial for the development of novel treatment strategies. Recent observations suggest that AUD may alter the composition and metabolic activity of the intestinal microbiota (IM). Manipulating the IM profile could be a potential therapeutic avenue for treating AUD, yet robust research in this area is scarce, and the role of the IM in AUD remains poorly understood.
The project Addibugs brings together preclinical and clinical researchers from diverse fields, including hepatology, neurobiology, addiction, and metabolic epidemiology, with the aim to elucidate the IM's involvement in alcohol addiction. Using state-of-the-art techniques and a “bed-to-bench” approach, our aim is to uncover the underlying molecular mechanisms and devise novel IM-targeting therapeutic approaches for AUD management.
To this end, Addibugs will include two parts: an analytical part to establish the IM signature, composition, and function in AUD patients and their relationship with compulsion, withdrawal, and the propensity to relapse, which will allow, in parallel, to investigate the causal role of IM in animal models of AUD (second part). Using fecal microbiota transplantations from patients to rodents, we will identify specific microbial and metabolic markers. The neurobiologists involved in the project will use complementary animal models of AUD, and the exploration of central and peripheral neuronal dysfunction will be studied by complementary techniques, including batteries of cognitive and emotional behavioral tests, brain imaging and surgery approaches.
We expect that the analysis of molecular and physiological mechanisms deciphered in preclinical models will highlight metabolic pathways and mechanisms that could help in the management of AUD. From a broader perspective, the outcomes of Addibugs will have substantial public health implications beyond AUD, as alcohol consumption can be a cofactor in several other pathologies.
